Genetyczne podłoże otyłości

Klika słów o genach

Wielu istotnych informacji, które mogły zostać wykorzystane w badaniu zależności pomiędzy dietą a ludzkim genomem, dostarczył „Projekt poznania ludzkiego genomu” (HGP – Human Genome Project), który powstał w 1988 roku. Pozwolił on na stworzenie mapy genomu, która umożliwiła zsekwencjonowanie DNA, identyfikację i lokalizację poszczególnych genów. W genomie ludzkim zidentyfikowano około 25 000 genów odpowiadających za syntezę około 100 000 białek. Wiedza ta niewątpliwie może przyczynić się do zrozumienia uwarunkowań genetycznych wielu chorób, w tym otyłości.

Sekwencja DNA genu określa sekwencję aminokwasów w powstałym z niego białku, w związku z tym szczególnie istotne jest, aby kolejność odpowiednich nukleotydów w DNA została zachowana. Wszelkie zmiany w sekwencji DNA mogą wpływać na zmiany w budowie białek, z czym wiążą się zmiany w jego funkcji i potencjalnym niekorzystnym wpływem na organizm. Dzieje się tak, ponieważ to właśnie z białek zbudowane są receptory, enzymy, hormony, cytokiny i inne struktury w organizmie. Genom ludzki nie jest jednak identyczny dla różnych osób i dlatego każdy może w różny sposób reagować na przyjmowany pokarm, czego efektem będzie zmienność fenotypowa pomiędzy poszczególnymi osobami. Za tę różnorodność fenotypową odpowiadają przede wszystkim zmiany w sekwencji genów oraz istnienie alleli, czyli alternatywnych form tego samego genu.

Otyłość

W odniesieniu do otyłości mogą być to zmiany indukujące nadmierną masę ciała czy też nawet potencjalnie chroniące przed otyłością. Pod wpływem czynników środowiskowych, do których należy dieta, kształtowane są poszczególne cechy fenotypowe, co wynika z różnic w ekspresji genów – przepisywania informacji genetycznej na białka i prowadzi do powstania zmian w aktywności wybranych białek. Upraszczając, oznacza to, że pod wpływem jakiegoś składnika znajdującego się w żywności może dojść do zmian w finalnej budowie białka, które odpowiada za ważne procesy zachodzące w organizmie. Najczęstszą formą zmienności odpowiadającej za taki proces są mutacje punktowe, a w szczególności polimorfizm pojedynczego genu SNP (SNP – Single Nucleotide Polymorphism), który polega na punktowej zmianie jednej zasady (A, T, C lub G) na inną w dowolnej pozycji genu. Może to prowadzić do wbudowania innego aminokwasu i prowadzić do szkodliwych zmian, których konsekwencją jest występowanie różnego rodzaju chorób, w tym otyłości.

Polimorfizmy genu FTO

Odkryto wiele polimorfizmów zlokalizowanych w różnych genach mających potencjalny związek z przyrostem masy ciała, które mogą prowadzić do otyłości. Wydaje się, że spośród odkrytych genów szczególne znaczenie odgrywa gen FTO (FTO – Fat Mass and Obesity Associated Gene) zlokalizowany na chromosomie 16 i jego polimorfizm rs9939609. Pierwsze prace dotyczące badań nad genem dotyczyły w przeważającej większości związków FTO z takimi parametrami, jak: zawartość tkanki tłuszczowej, wskaźnik masy ciała, obwód pasa, obwód bioder, oraz ze schorzeniami związanymi z otyłością, takimi jak cukrzyca typu drugiego czy zespół metaboliczny.

Okazało się także, że występowanie niekorzystnego wariantu genu – allelu A może mieć związek z występowaniem otyłości nie tylko u osób dorosłych, ale i u dzieci już od najmłodszych lat życia. Udowodniono, że obecność allelu ryzyka genu FTO nie wpływa co prawda na masę urodzeniową dziecka oraz występowanie nadmiernej masy ciała ogółem w pierwszych latach życia, ale odgrywa znaczącą rolę u dzieci starszych (11-14-letnich). Zaskakujący wydaje się fakt, że grupa innych naukowców pod przewodnictwem Lopeza-Bermejo, badając zwartość samej już tkanki tłuszczowej u noworodków do 2 tygodnia życia, stwierdziła istotny związek pomiędzy występowaniem niekorzystnego allelu a ryzykiem otyłości ze względu na to, iż grupa ta cechowała się o 17% większą zawartością tkanki tłuszczowej niż dzieci bez allelu ryzyka. Do podobnych wniosków doszli w późniejszym okresie także i szkoccy badacze, którzy potwierdzili to na grupie 2700 dzieci w wieku od 4 do 10 lat.

BMI

Frayling i wsp. w swoich badaniach w 2007 roku wykazali, że istnieje istotny związek pomiędzy występowaniem polimorfizmu rs9939609 genu FTO a masą ciała oraz wielkością BMI, co sprawdzono na dużej (około 40-tysięcznej) grupie osób dorosłych i dzieci pochodzenia europejskiego. Wykazano, iż nosicielstwo allelu A, który występuje u około 39% populacji, ściśle koreluje ze zwiększonym wskaźnikiem masy ciała w stosunku do innych osób badanych. Okazało się, że nosiciele allelu A byli ciężsi o średnio 3 kg i mieli o 1,67 raza większe ryzyko wystąpienia otyłości w przyszłości w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami allelu ryzyka. Kolejne badania obejmujące 17 tysięcy mieszkańców Danii potwierdziły tą zależność. Stwierdzono większą wartość BMI o 1,1 kg/m², zwiększoną masę ciała o 3,3 kg oraz zwiększony średnio obwód talii o 2,3 cm u homozygotycznych nosicieli allelu A.

Polimorfizm genu FTO a łaknienie

Ciekawych wniosków dostarczają badania dotyczące związku między występowaniem polimorfizmu genu FTO a łaknieniem. Wyniki wielu badań wskazują, iż nosicielstwo allelu ryzyka jest ściśle związane ze zwiększonym spożyciem energii pochodzącym z pożywienia oraz ze zjawiskiem hiperalimentacji, czyli tendencją do przejadania się. Wykazano, iż nosiciele niekorzystnego allelu A spożywali z reguły o około 25% więcej energii w ciągu dnia.

Podsumowując, należy stwierdzić, że wyniki wielu badań nad polimorfizmem rs9939609 genu FTO wskazują na związek występowania tego polimorfizmu i zwiększoną masą ciała (średnio od 1 kg do 4 kg w zależności od grupy badanej), zwiększoną zawartością tkanki tłuszczowej, wzrostem obwodów ciała. Ponadto stwierdzono, iż występowanie polimorfizmu nie ma wpływu na masę urodzeniową dzieci, aczkolwiek wpływa na rozwój otyłości u osób dorosłych i małych, kilkuletnich dzieci. Uważa się także, iż zmiany w obrębie genu FTO mogą odgrywać istotną rolę w kontroli przyjmowania pokarmu poprzez wpływ na łaknienie i odczucie sytości oraz swoiste preferencje żywieniowe.

Należy podkreślić, że polimorfizm rs9939609 nie jest jedynym, aczkolwiek najbardziej poznanym, polimorfizmem typowym dla genu FTO wpływającym na ryzyko wystąpienia otyłości. Takich polimorfizmów jest co najmniej kilka i większość z nich koreluje dodatnio ze zwiększeniem takich parametrów, jak: masa ciała, zawartość tkanki tłuszczowej, obwody pasa i bioder czy BMI.

Sprawdź: Szczegółowa Analiza Składu Ciała

Receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów

Gen PPAR γ (PPAR – Peroxisome Proliferator Activated Receptor) jest to gen receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów znajdujący się na chromosomie 3p25, którego mutacja może powodować różnorodne zaburzenia prowadzące głównie do rozwoju zespołu metabolicznego oraz zmian miażdżycowych. Sam receptor jest odpowiedzialny między innymi za prawidłową aktywność lipazy lipoproteinowej i metabolizm lipidów oraz za różnicowanie się adipocytów, czyli komórek tłuszczowych, na komórki mniejsze i bardziej wrażliwe na insulinę. Uczestniczy także w homeostazie glukozy i insuliny. Ciekawy wydaje się fakt, iż podczas stymulacji receptora zwiększa się ilość tkanki tłuszczowej podskórnej, ale nie trzewnej. W badaniach naukowych wykazano, iż rzadko występujący polimorfizm Pro115Gln tego genu wiąże się z nadmierną masą ciała, na skutek wzmożenia różnicowania się fibroblastów w kierunku dojrzałych komórek tłuszczowych co zdecydowanie zwiększa ryzyko otyłości. Ponadto stwierdzono, że występuje także podwyższone stężenie leptyny oraz zdecydowanie większe ryzyko występowania cukrzycy typu 2.

Polimorfizm Pro12Ala

Bardziej powszechny jest polimorfizm Pro12Ala. Badania Cole’a i wsp. dowiodły, że istnieje istotny związek pomiędzy występowaniem tego polimorfizmu a zwiększonym przyrostem masy ciała, podwyższonym BMI, większymi obwodami bioder oraz wcześniejszym ujawnianiem się otyłości u kobiet. Ponadto u osób otyłych posiadających niekorzystny allel zdecydowanie częściej obserwowano zaburzenia gospodarki lipidowej, w szczególności obejmujące obniżony poziom cholesterolu HDL, podwyższony poziom triacylogliceroli i cholesterolu całkowitego.

Nie wszyscy naukowcy badający ten polimorfizm dochodzili do podobnych wniosków. Na skutek rozbieżności w wynikach badań rozpoczęto dyskusję nad istotnym wpływem czynników środowiskowych na ekspresję PPAR γ. Okazało się, że u osób z niekorzystnym wariantem genu spożywających nasycone kwasy tłuszczowe, a w mniejszej ilości wielonienasycone kwasy tłuszczowe, częściej obserwowano nadwagę i otyłość. W tym przypadku stosunek kwasów tłuszczowych w diecie odgrywał znaczącą rolę. Zauważono również, iż niezależnie od występującego polimorfizmu, osoby otyłe były podatne na redukcję masy ciała pod wpływem diety o obniżonej energetyczności i aktywności fizycznej, aczkolwiek u osób z niekorzystnym allelem po zaprzestaniu tych działań obserwowano zwiększenie masy ciała.

Wykorzystanie danych genetycznych w gabinecie dietetycznym

Występowanie niekorzystnego polimorfizmu genu FTO u konkretnej osoby oznacza, że istnieje zwiększona tendencja przyrostu masy ciała oraz spożywania zwiększonej ilości pokarmów w stosunku do zapotrzebowania. Pacjenci z takim wariantem genu wymagają większych restrykcji energetycznych oraz dodatkowej, zwiększonej w stosunku do zakładanego populacyjnego minimum, aktywności fizycznej. Jest to niezbędny czynnik w kontekście redukcji masy ciała w tym przypadku, ponieważ sama dieta może nie być wystarczająca. Pacjenci z tym genotypem często nie uzyskują pożądanej masy ciała i szybko ponownie przybierają na wadze, jeśli nie towarzyszy im aktywność fizyczna. Ruch powinien stanowić w tym przypadku nieodłączny element całego programu redukcyjnego. Pacjenci o pośrednim wariancie polimorfizmu genu FTO wykazują się średnią wrażliwością na dietę, stąd korzystne byłoby wprowadzenie aktywności fizycznej, w ilość minimum 30 minut dziennie, w celu osiągnięcia lepszych efektów w kontekście redukcji masy ciała.

Występowanie mutacji w genie PPAR γ wiąże się z reguły z większą wrażliwością na niekorzystne działanie nasyconych kwasów tłuszczowych na organizm. U pacjentów z niekorzystnym wariantem genu należy szczególnie zwracać uwagę na ilość nasyconych kwasów tłuszczowych. Powinna być ona jak najmniejsza. Należy natomiast zwiększyć ilość wielonienasyconych kwasów tłuszczowych w diecie. Zalecane jest również wprowadzenie regularnej i systematycznej aktywność fizycznej w celu zmniejszenia insulinooporności, do której pacjenci mają szczególne predyspozycje.

Znajomość polimorfizmów

Znajomość polimorfizmów poszczególnych genów odpowiadających za ryzyko powstania otyłości wydaje się być bardzo pomocną i przydatną informacją zarówno dla pacjenta, jak i dla dietetyka w procesie redukcji masy ciała. Wykazano, iż utrata masy ciała u osób, które zostały poddane badaniom genetycznym, jest zdecydowanie większa niż u osób, u których badania nie zostały przeprowadzone. Programy dietetyczne i zalecenia ustalane na podstawie wyników takich badań są zdecydowanie bardziej skuteczne i przynoszą korzystne efekty. Ścisłe zindywidualizowanie poradnictwa dietetycznego, korzystanie z nowych metod diagnostycznych i zdobyczy współczesnej nauki może przynieść pacjentom korzyści polegające nie tylko na redukcji masy ciała, ale także na poprawie stanu zdrowia czy prewencji niektórych chorób.

Artykuł pochodzi z czasopisma Współczesna Dietetyka 1/2015 | Wiśniewska K, Okręglicka K